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    公开号:WO1991011997A1
    申请号:PCT/JP1991/000200
    申请日:1991-02-08
    公开日:1991-08-22
    发明作者:Jun Inoue
    申请人:Senju Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] [発明の名称】
    [0003] メイラード反応阻害剤
    [0004] 【技術分野】
    [0005] 本発明はメイラ一ド反応の名で知られるブドウ糖等の還元糖に よるタンパク質の劣化の防止に関し、 詳しくはブドウ糖がタンパ ク質に非酵素的に結合して生ずるアマドリ転移生成物の生成阻害 剤に関する。
    [0006] 【背景技術】
    [0007] タンパク質がブドウ糖等の還元糖と非酵素的に反応 （以下 「グ リコシル化」 という。 ） して褐色化する反応はメイラードによつ て 1 9 1 2年に報告 [Maillard, L. C. , Corapt. Rend. Soc. Biol. , 72：
    [0008] 599(1912)]されて以来、 食品化学の分野においてはメイラ一ド反 応の名で広く知られてきた。 すなわち、 貯蔵又は加熱処理を受け た食品中でタンパク質とブドウ糖とが反応して褐色化し、 ついに はタンパク質分子間に交差結合が生じることによりタンパク質の 変成が起こることが知られていた。 その後、 赤血球中においてへ モグロビンの小成分である HbAI C が糖尿病患者において増加し ているとのラ一バーの報告 （Rahbar, S.， Clin. Chim. Acta, 22:296( 1968))を機に、 生体内におけるブドウ糖とタンパク質との反応が 注目され、 H bAI (: の構造の解析を通じて、 メイラード反応が生 体内においても起こっていることが確認されるに至った。
    [0009] 生体中でのメイラ一ド反応の機構はブラゥンリ一等によつて報 告されている。 [Brownlee, M. et al., Science, 232:1629(1986)] 。 即ち、 先ずブドウ糖の開環構造において存するアルデヒド基が蛋 白質分子中のァミノ基と反応してシッフ塩基を形成する。 このシ ッフ塩基は不安定であるため速やかに分子内転移反応を起こして 非酵素的にアマドリ転移生成物に変換される。 タンパク質が長期 間体内に保持された場合、 アマドリ転移生成物は徐々に脱水反応 を起こして新たなブドウ糖誘導体へと変化し、 これがタンパク質 分子等の種々の分子と不可逆的に交差結合して架橋を形成するこ とにより、 主としてタンパク質の重合体を形成する。
    [0010] このような進行したグリコシル化生成物は通常 A G E (Advance d Glycos i lat ion End product)と略称されるが、 A G Eの生成に 伴い、 タンパク質の生物学的適応性が減弱し溶解度が低下し、 プ 口テアーゼの作用を受け難くなり、 多くは黄褐色化し蛍光を発す るに至る。
    [0011] メイラード反応は健常人においても認められる現象であるが、 血糖上昇を特徴とする糖尿病に特に顕著に認められる。 また、 メ イラ一ド反応は代謝回転の比較的緩徐なタンパク質において顕著 であり、 例えばコラーゲンや水晶体の構造タンパク質であるクリ スタリン等において特に著しい。 また、 糖尿病においては神経障 害、 白内障、 腎障害、 網膜症、 関節硬化症、 ァテローム性動脈硬 化症等種々の合併症が認められるが、 これら糖尿病合併症は老年 期に多い疾病と酷似しており、 正常な血糖値にあっても、 ブドウ 糖が代謝回転の緩徐なタンパク質をグリコシル化して徐々に A G Eを形成するものと考えられている。
    [0012] この様な背景のもとで、 生体内におけるメイラード反応を阻害 する物質の探索が行われつつあり、 例えば、 前記ブラウンリー等 によりァミノグァニジンがィンビトロ （in vitro) でメイラード 反応を阻止すること及び同物質の投与が糖尿病ラッ トの動脈壁に おける A G Eの生成を抑制する事を発表している。 また特開昭 6 2 - 1 4 2 1 1 4号明細書においてァミノグァニジン、 α—ヒド ラジノヒスチジン及びリジンがアマドリ転移生成物中の活性カル ボニル基と反応してこれを封鎖し、 AGE生成を阻害することが 示唆されており、 特開昭 6 4 - 5 6 6 1 4号明細書において、 例 えばチォセミカルバジ ド類、 1、 3—ジァミ ノグァニジン、 ベン ゾィルヒ ドラジン等、 及び特開昭 6 4 - 8 3 0 5 9号明細書にお いて各種グァニジン誘導体がメイラ一ド反応を抑制することが開 示されている。
    [0013] 上記各特開昭明細書においては、 メイラード反応の最終生成物 である AG Eの生成量を指標としてメイラ一ド反応の阻害剤の検 討を行っている力 <、 本発明者はメイラード反応におけるタンパク 質の重合の段階における直接的原因物質であるアマドリ転移生成 物の生成自体を阻害することにより極めて効果的なメイラ一ド反 応の阻害が期待できるとの観点から、 アマドリ ¾移生成物の生成 阻害を実験上の指標とした。 タンパク質のリ ジン残基の £—アミ ノ基の非酵素的グリコシル化によって生成するアマドリ転移生成 物である £一 N— (furonyl-methyl)-L- lysine (以下 「フロシン 」 という。 ） の測定値をタンパク質の非酵素的グリコシル化の指 標となし得ることは、 Bruggemann^ [J. Bruggemann et al. , Leben sm.Unters.Forsch.，137:p.137- 143(1968)]および Finot 等 〔P. A. Finot et al.， Experientia, 24:p.1097- 1099(1968)]によって報告 されている。 本発明者はブドウ糖含有タンパク質水溶液を用いて フロシンを生成させることを試み、 適当な生成条件を求めて検討 を重ね、 それにより確立した条件に従って種々の物質のフロシン 生成阻害効果の有無および強さについて検討した。 その結果本発 明者は、 ァミノ安息香酸誘導体に強力なフロンン生成阻害効果を 有するものがあることを発見し、 更に検討を重ねて本発明を完成 した。
    [0014] 【発明の開示】
    [0015] すなわち本発明は、 一般式 （I )
    [0016]
    [0017] 〔式中、 Xはヒ ドロキシル基又はニトロ基を表す。 〕 で示される 物質若しくはその医薬として許容し得るエステルを、 又は該物質 若しくは該エステルの医薬として許容し得る塩を、 含有すること を特徴とするメイラード反応阻害剤である。
    [0018] 一般式 （I ) で示される物質の医薬として許容し得るエステル としては、 該物質のカルボキシル基のエステル化体である、 メチ ルエステル、 ェチルエステル、 n—プロピルエステル、 イソプロ ピルエステルその他の低級アルキルエステル、 又は該物質のフエ ノール性水酸基のエステル化体である、 酢酸エステル、 しゅう酸 エステル、 マロン酸エステル、 マレイン酸エステル、 こはく酸ェ ステルその他の低級カルボン酸エステル又はリン酸エステル等の 無機酸のエステルが用いられる。 また、 一般式 （I ) で示された 化合物若しくはその医薬として許容し得るエステルの塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 カルシ ゥム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、 塩酸塩、 硫酸 塩、 リン酸塩等の無機酸の塩、 又は酢酸、 マレイン酸、 等の有機 酸の塩が特に適すが、 これらのものに限定されず、 通常、 医薬と して許容される各種の塩が用いられる。
    [0019] 本発明のメイラード反応狙害剤はメイラ一ド反応を原因として 生ずると考えられる後述の諸疾患の治療又は予防に用いることが できる。 当該目的に供する場合、 本発明のメイラード反応阻害剤 は経口的に又は非経口的に投与することができる。 また、 非経口 的投与の場合には注射剤として全身的に又は例えば点眼剤等とし て局所的に投与することもできる。 本発明のメイラード反応阻害 剤の投与量は、 一般式 （I ) で示される化合物として、 経口投与 の場合には通常、 1日量 l mg〜 l 0 0 O mgの範囲、 より好ま しくは 1日量 5 mg〜 2 0 O mgの範囲で、 注射の場合には通常、 1 日量 0. l mg〜 l 0 0111£の範¾、 より好ましくは 1日量 1 mg〜 5 O mgの範囲で、 また点眼液剤の場合には通常、 0. 0 5 WZV%〜 5 WZV%の範囲、 より好ましくは 0. 1 W/V% 〜 2. 0 WZV%の範囲の液として、 投与が行われるが、 投与量 はこれに必ずしも限定されるものではなく、 疾患の種類、 重篤度 及び治療計画等により適宜設定され得る。
    [0020] 本発明のメイラ一ド反応阻害剤は、 経口投与のための例えば錠 剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤若しくはカプセル剤等、 注射のための例 えば水性若しくは非水性の注射用溶液剤、 注射用懸濁剤若しくは 注射用乳濁剤等、 又は点眼のための例えば点眼液剤、 もしくは点 眼軟膏剤等の適宜の携帯にすることができる。
    [0021] 本発明のメイラード反応阻害剤を経口投与用錠剤の形態とする には、 例えばヒドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 コーンスターチ、 ポリビニルピロリ ドン、 メタ珪酸アルミン酸マ グネシゥム等の希釈剤、 ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、 繊維素ダルコン酸カルシウム等の崩壊剤、 グルタミン酸又はァス パラギン酸等の溶解補助剤その他錠剤の製造に通常使用される成 分を加えることができる。 本発明のメイラ一ド反応阻害剤を水性 注射剤とするには例えばリン酸塩等の緩衝剤、 クロロブタノ一ル 等の保存剤、 亜硫酸ナトリゥム等の安定化剤、 塩化ナトリウム等 の等張化剤その他注射剤の製造に通常使用される成分を加えるこ とができる。 本発明のメイラード反応阻害剤を点眼剤の形態とす るには、 例えば、 リン酸塩、 ほう酸塩、 酢酸塩又はクェン酸等の 緩衝剤、 クロロブタノール、 メチルパラベン、 プロピルパラベン、 塩ィ匕ベンザルコニゥム又はクロルへキシジンジグルコネ一ト等の 保存剤、 亜硫酸ナトリウム、 重亜硫酸ナトリゥム又はェデト酸ニ ナトリウム等の安定化剤、 塩化ナトリウム、 塩化力リウム、 マン 二トール、 ソルビトール又はグリセリン等の等張化剤、 ポリソル ペート 8 0、 シクロデキストリン等の溶解捕助剤、 その他点眼剤 の製造に通常使用される成分を加えることができる。
    [0022] (実験例）
    [0023] 本発明のメイラード反応阻害剤の効果は次の被験物質について 下記の通りの実験により確認した。 これらの被験物質はいずれも 既知物質であり市販のものを購入して使用した。
    [0024] A B - 1 5—ヒ ドロキシアントラニル酸
    [0025] A B - 2 3—ヒ ドロキシアントラニル酸
    [0026] A B - 3 4一二トロアントラニル酸
    [0027] A B - 4 5—アミノサリチル酸
    [0028] A B - 5 4—アミノサリチル酸
    [0029] A B - 6 3—アミノサリチル酸
    [0030] A B - 7 3—アミノー 4ーヒ ドロキシ安息香酸
    [0031] (実験方法） 牛血清アルブミ ン （No. A-8022: シグマ社） （以下 「B SA」 と略記する。 ） 及び PH 7. 3の 5 OmMリン酸緩衝液及び表 1 に示す各被験物質及びァミノグァニジンを用いて下記の通りのサ ンプル溶液を無菌的に調製し、 3 7 ° Cで 4週間保存し、 非酵素 的グリコシル化の進行に伴って生成するフ口シンを Schleicher等 の方法 CE. Schleicher et ah, J. Clin. Biochem. , 19:p.81-87(198 1)] に準じて高速液体クロマトグラフィーにより定量した。 すな わち、 反応後のサンプルを透析後、 各 l m lを凍結乾燥し、 6 N 塩酸 1 m 1を加えて 1 0 0 ° Cで 2 0時間加水分解を行い、 塩酸 を留去した後、 水 1 m 1を加えて 0. 4 5〃mのフィルタ一にて 瀘過し、 高速液体クロマトグラフィー用の試料とした。 カラムに は 0 D S— 1 2 0 T (東ソ一） を、 溶離液には 7 mMのリン酸溶 液を用い、 検出波長 2 8 0 nm及び 2 5 4 nmにての吸収ピーク の比が 3. 9 ： 1であるピークをフロシンのピークとした。
    [0032] (リン酸緩衝液中の組成）
    [0033] (正常群） ： B S A 2 0 mg/m 1
    [0034] (対照群） ： B SA 2 0mgZm l +ブドウ糖 5 0 mM (被験群） ： B SA 2 0 mg/m 1 +ブドウ糖 5 0mM + 被験物質 5 mM
    [0035] 各群のサンプルのフロシン定量結果により、 次の式を用いて各 被験物質のフロシン生成阻害率を算出した。
    [0036] 阻害率 （： = ( c— d ) ÷ ( c— n ) X 1 0 0
    [0037] 但し、 c ：対照群のフロシンのピーク面積
    [0038] d ：被験群のフロシンのピーク面積
    [0039] n ：正常群のフロシンのピーク面積
    [0040] (結果） 次の表 1に示すとおり、 AB— 1〜AB— 7の各被験物質にお いて、 メイラ一ド反応の公知の阻害剤たるアミノグァニジンに較 ベて、 それぞれ著しく強い阻害効果が認められた。
    [0041] 表 1 被験物質 阻害率 （％)
    [0042] AB - 1 9 4. 1
    [0043] AB - 2 6 9. 4
    [0044] AB - 3 4 7. 6
    [0045] AB - 4 5 0. 7
    [0046] AB - 5 7 0. 0
    [0047] AB - 6 5 3. 4
    [0048] AB - 7 6 0. 4 ァミノグァ二ジン 8. 0
    [0049] 【発明を実施するための最良の形態】
    [0050] 【実施例】
    [0051] 本発明のメイラード反応阻害剤の製剤実施例を示す。 但し、 成 分記載における略号は実験例の部に記載の各化合物を示す。 (実施例 1 ) 内服錠
    [0052] 下記成分を 1錠分として常法により製造する。
    [0053] 必要に応じ糖衣を施す。
    [0054] A B - 1 1 0 0 m g
    [0055] 乳糖 8 0 m g
    [0056] コーンスターチ 1 7 m g
    [0057] ステアリ ン酸マグネシウム 3 m g
    [0058] (実施例 2 ) 内服錠
    [0059] 下記成分を 1錠分として常法により製造する。
    [0060] 必要に応じ糖衣を施す。
    [0061] A B - 2 5 0 m g
    [0062] コーンスターチ 9 0 m g
    [0063] 乳糖 3 0 m g
    [0064] ヒト'ロキシプロビルセルロース 2 5 m g
    [0065] ステアリ ン酸マグネシゥム 5 m g
    [0066] (実施例 3 ) カプセル剤
    [0067] 下記成分を常法に従って混和し、 顆粒状としたものをカプセル に各 1個 1 0 O m g充填する。
    [0068] A B - 3 1 0 m g
    [0069] コ一ンスターチ 4 5 m g
    [0070] 乳糖 2 0 m g
    [0071] 結晶セルロース 2 4 m g
    [0072] タルク 0 . 5 m g
    [0073] ステアリ ン酸マグネシゥム 0 . 5 m g
    [0074] (実施例 4 ) 注射剤 下記成分を常法により混合して溶液とし、 濾過した後バイアル に充填しォートクレーブにて滅菌して製する。
    [0075] AB- 4 2 0 mg
    [0076] クロロブ'タノ一ノレ 5 m g
    [0077] 注射用水 全 1 m l
    [0078] (実施例 5 ) 点眼剤
    [0079] 下記の成分を常法により混合して溶液とし、 濾過滅菌して製す る,
    [0080] AB - 5 0. 5 g
    [0081] ほう酸 1. 0 g
    [0082] ほう砂 適量 (PH7.0)
    [0083] 塩化ナトリウム 0. 2 5 g
    [0084] エヂト酸ニナトリウム 0. 0 2 g
    [0085] クロロブ 'タノ一ゾレ 0. 2 g
    [0086] ポリソルべ一ト 8 0 0. 2 g
    [0087] 亜硫酸ナトリウム 0. 2 g
    [0088] 滅菌精製水 全 1 0 0m l
    [0089] (実施例 6 ) 眼軟膏剤
    [0090] 下記成分を常法により混和して眼軟膏剤を製する。
    [0091] AB- 7 0. 5 g
    [0092] 白色ヮセリン 1 0 0 g
    [0093] 【産業上の利用可能性】
    [0094] 一般式 （I) で示される化合物又はその医薬として許容し得る塩 は、 メイラ一ド反応におけるタンパク質分子間架橋形成の直接の 原因物質たるアマドリ転移生成物の生成自体を阻害するので、 種 々の糖尿病合併症、 例えば冠動脈性疾患、 末梢循環障害、 脳血管 障害、 神経症、 腎症、 動脈硬化、 関節硬化症、 白内障及び網膜症 又は老化により引き起こされる同種の疾患例えばァテローム性動 脈硬化症、 冠動脈性心疾患、 脳血管障害、 老人性白内障等の治療 又は予防に用いられる。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1 . 次の式
    〔式中、 Xはヒドロキシル基又はニトロ基を表す。 〕 で示される 物質若しくはその医薬として許容し得るエステルを、 又は該物質 若しくは該エステルの医薬として許容し得る塩を、 含有すること を特徴とするメイラード反応阻害剤。
    2 . 式 （I ) で示される物質が 5—ヒドロキシアントラニル 酸である請求の範囲第 1項記載のメイラード反応阻害剤。
    3 . 式 （I ) で示される物質が 3 —ヒ ドロキンアン トラニル 酸である請求の範囲第 1項記載のメイラード反応阻害剤。
    4 . 式 （ I ) で示される物質が 4一二トロアントラニル酸で ある請求の範囲第 1項記載のメイラ一ド反応阻害剤。
    5 . 式 （I ) で示される物質が 5—ァミノサリチル酸である 請求の範囲第 1項記載のメイラード反応阻害剤。
    6 . 式 （I ) で示される物質が 4—アミノサリチル酸である 請求の範囲第 1項記載のメイラード反応阻害剤。
    7 . 式 （ I ) で示される物質が 3—アミノサリチル酸である 請求の範囲第 1項記載のメイラード反応阻害剤。
    8 . 式 （ I ) で示される物質が 3—アミノー 4ーヒドロキシ 安息香酸である請求の範囲第 1項記載のメイラ一ド反応阻害剤。
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    优先权:
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